Ces derniers mois, j’ai eu à plusieurs reprise l’occasion d’être confronté au diagnostic d’acidocétose diabétique euglycémique (Euglycemic Diabetic Keto-Acidosis-EDKA en anglais) en anesthésie et aux soins continus post-anesthésiques. C’est une amie qui travaille aux soins intensifs de mon hôpital qui a attiré mon attention sur ce problème. Elle m’a surtout permis de me rendre compte de plusieurs choses :

• La nécessité de faire un point sur les inhibiteurs SGLT-2 (sodium-glucose co-transporter-2),
• La méconnaissance de ce diagnostic avec ce que cela implique de retard diagnostique et thérapeutique,
• Le rôle de l’anesthésiste dans la prévention de la survenue de la EDKA,
• Les spécificités de son traitement.

Et juste avant de publier ce post, j’ai découvert que nos amis de  FrancoFOAM avait fait un balado sur le sujet. Preuve, s’il le fallait que le sujet doit attirer l’attention. Je vais m’empresser d’aller l’écouter.

LES INHIBITEURS SGLT-2

La majorité du glucose filtré par les glomérules (80%) est réabsorbée par SGLT-2 situé sur la membrane apicale et localisé le long des segments S1 et S2 du tubule proximal. Le glucose restant est réabsorbé en aval par le co-transporteur SGLT-1 au niveau du segment S3.

L’énergie nécessaire à ce transport est fournie par la pompe Na⁺/K⁺-ATPase située à la membrane baso-latérale. Le glucose diffuse ensuite passivement hors de la cellule via le transporteur GLUT-2 localisé sur la membrane baso-latérale le long des segments S1 et S2 et GLUT-1 situé au niveau du segment 3.

Chez les patients diabétiques de type 2, il a été montré une réabsorption accrue de glucose et de sodium médiée par la SGLT-2, contribuant ainsi à maintenir et à aggraver l’hyperglycémie.

En bloquant l’action de la SGLT-2, les gliflozines provoquent l’élimination d’une plus grande quantité de glucose par l’urine, réduisant ainsi les niveaux de glucose dans le sang par un mécanisme indépendant de l’insuline.

La glycosurie est associée à une perte de calories conduisant à une perte de poids. La réduction de l’hyperglycémie atténue la toxicité du glucose et réduit ainsi la résistance à l’insuline et améliore la fonction de la cellule β pancréatique.

Par ailleurs des effets délétères sont à noter avec l’augmentation de la sécrétion de glucagon qui contribue à augmenter la production hépatique de glucose et la cétogenèse.

Outre la glycosurie, l’inhibition de la SLGT-2 induit également une natriurèse qui s’accompagne d’effets intra-rénaux et intra-vasculaires bénéfiques (néphroprotection, cardioprotection et baisse de la pression artérielle).

L’efficacité des gliflozines dépend de la fonction rénale et l’efficacité est réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée et elle est vraisemblablement absente chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

SGLT-2 pour sodium-glucose co-transporter-2. Ces inhibiteurs représentent la dernière classe d’antidiabétiques oraux (ADO) commercialisé à partir de 2015. Trois molécules sont déjà approuvées en Europe :

• Dapagliflozine,
• Canagliflozine,
• Et Empagliflozine.

En plus de l’acidocétose euglycémique que nous abordons dans ce post, d’autres effets indésirables ont été décrits :

• L’augmentation de la glycosurie par les gliflozines explique la survenue fréquente d’infections génito-urinaires. Des vulvovaginites ou balanites à la gangrène de Fournier,
• La déplétion volémique peut provoquer déshydratation, hypovolémie avec hypotension ainsi que des insuffisances rénales aiguës outrepassant alors même que les effets néphroprotecteurs de cette natriurèse se trouvent dépassés,
• Une augmentation des amputations des membres inférieurs, principalement des orteils, a été confirmée chez les patients traités par Canagliflozine comparativement à ceux traités par placebo,
• Plusieurs observations indiquent que les gliflozines peuvent modifier l’homéostasie du calcium et du phosphate et donc potentiellement affecter la masse osseuse et augmenter le risque de fracture.

D’un point de vue pharmacocinétique, les gliflozines sont transformées en métabolites inactifs par glucuronoconjugaison. La Canagliflozine est également un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P.

 

PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ACIDOCETOSE EUGLYCEMIQUE CHEZ LES PATIENTS DIABETIQUES DE TYPE 2 TRAITES PAR GLIFLOZINES

Cette physiopathologie dans le contexte périopératoire est complexe.

Les récepteurs SGLT-2 sont exprimés sur les cellules pancréatiques α et sont importants pour permettre la détection du glucose par ces cellules α et la régulation de la sécrétion de glucagon.

L’inhibition, par les gliflozines, de ces récepteurs au niveau du tubule proximal rénal augmente la glycosurie et ainsi réduit la glycémie. Cette action est responsable d’une diminution de production d’insuline par les cellules pancréatiques β ce qui stimule en retour une augmentation des concentrations sanguines de glucagon produit par les cellules α. De plus les gliflozines peuvent stimuler de manière indépendante les cellules α entrainant une augmentation encore plus importante des concentrations de glucagon.

La bascule dans l’équilibre insuline/glucagon stimule la lipolyse, l’oxydation hépatique des acides gras et augmente la cétogenèse dans le foie. Cette bascule promeut également la glycogénolyse et la néoglucogenèse, augmentant ainsi la production de glucose hépatique.

Le stress chirurgical et les pathologies qui peuvent l’accompagner augmente les hormones « contre-régulatrices », telles que l’adrénaline et le cortisol, résultant en une augmentation de l’insulino-résistance et stimule également le catabolisme protéique. Cela améliore l’absorption des acides aminés par le foie et favorise la néoglucogenèse augmentant encore la production de glucose hépatique.

L’équilibre entre la production hépatique endogène de glucose et la clairance rénale du glucose, ainsi que la richesse en glucides de l’alimentation déterminent les présentations de l’acidocétose euglycémiques ou hyperglycémiques.

L’inhibition des SGLT-2 par les gliflozines atténue la réabsorption rénale de Na⁺ et facilite la réabsorption des corps cétoniques. Cet effet augmente indirectement le « réservoir » de cétone se manifestant par une acidocétose importante sans cétonurie. Par conséquent, la cétonurie n’est plus un indicateur fiable pour la détection de l’acidocétose associée à la prise de gliflozines. La glycémie capillaire peut être quasiment normale ou seulement modérément augmentée (<250 mg/dL) puisque le rein continue d’éliminer du glucose en présence d’une production de corps cétonique augmentée.

 

FACTEURS FAVORISANT LA SURVENUE D’ACIDOCÉTOSE ASSOCIÉE AUX GLIFLOZINES DANS LE CONTEXTE PERIOPÉRATOIRE

• Consommation de glucides diminuée (jeune préopératoire, reprise retardée de l’alimentation en postopératoire),
• Déplétion volémique augmentant la demi-vie d’élimination des gliflozines,
• Degré du stress chirurgical,
• Changement dans les traitements (arrêt de l’insuline, mauvais management des gliflozines),
• Type de chirurgie,
• Comorbidités.

 

FACTEURS PRÉCIPITANTS ET ACTIONS PRÉVENTIVES

Pathologies aiguës (infection, gastroentérite, syndrome coronarien aigu, accident vasculaire cérébrale) d’autant plus qu’elles accompagnent une période périopératoire :

• Arrêt de la gliflozine au début de la pathologie,
• Possibilité de la redémarrer dès que la pathologie aiguë est guérie et que l’état hypercatabolique est compensé par le fait que le patient est capable de manger et boire.

Chirurgie bariatrique :

• Suspendre les gliflozines pendant le régime hypoglucidique préopératoire,
• Réévaluer la nécessité d’une reprise en postopératoire.

Chirurgies majeures :

• Suspendre les gliflozines 3 jours avant la chirurgie (2 jours avant et le matin de l’intervention),
• Possibilité de les redémarrer dès que l’état hypercatabolique postopératoire est compensé par le fait que le patient est capable de manger et boire.

Dexaméthasone pour la prévention des nausée-vomissements postopératoire (NVPO) :

• La dose de 4 mg est souvent donnée en début d’intervention pour la prévention des NVPO,
• En cas de prise de gliflozines, l’action d’insulino-résistance et hyperglycémiante des glucocorticoïdes est augmentée,
• Privilégier l’utilisation d’alternatives (TIVA, Odansetron, Dropéridol).

Risque de déshydratation (préparation pour une coloscopie) :

• Suspendre jusqu’à la possibilité de reprendre un régime normal.

Certains recommandent une suspension seulement 24 heures avant la chirurgie se préoccupant de la difficulté d’assurer un contrôle glycémique satisfaisant. En effet, l’arrêt de la gliflozine 3 jours avant, couplé aux éventuels arrêts de sulfamides hypoglycémiants et de la Metformine pourraient entrainés des hyperglycémies avant même la chirurgie. Et ce encore plus chez les patients diabétiques de type 2 insulino-requérants.

Il semble donc nécessaire d’attirer l’attention des différents acteurs, chirurgiens, anesthésistes, endocrinologues dans la juste préparation de ces patients avant une chirurgie majeure ou bariatrique.

 

PRÉSENTATION CLINIQUE

• Exceptée l’absence d’hyperglycémie, les signes cliniques sont identiques aux acidocétoses diabétiques classiques (nausée, vomissements, douleurs abdominales),
• La présentation clinique peut être trompeuse lorsque l’acidocétose se présente en cas de pathologies aiguës ou de chirurgies pouvant déclenchées des symptômes identiques,
• L’absence d’hyperglycémie rend le diagnostic difficile pour le clinicien,
• La recherche du diagnostic commence donc par le fait de savoir qu’il peut survenir chez les patients qui prennent une gliflozine,
• Une cétonémie précapillaire supérieure à 0,6 mmol/L en période périopératoire de patients sous gliflozine ayant reçu une chirurgie majeure doit faire évoquer le diagnostic et réaliser des gaz du sang veineux à la recherche d’une acidose métabolique à trou anionique augmenté. Le cut off de la cétonémie est porté à 1,5 mmol/L pour les patients en dehors d’un contexte périopératoire,
• Une acidose métabolique à trou anionique augmenté dans le contexte périopératoire doit amener l’anesthésiste à mesurer une cétonémie.

 

TRAITEMENT DE L’ACIDOCÉTOSE DIABÉTIQUE EUGLYCÉMIQUE

Le traitement est très similaire à celui de l’acidocétose diabétique hyperglycémique avec quelques nuances :

• L’administration d’un soluté glucosé doit être débuté immédiatement :
  • Bionolyte G5% à 250 mL/h chez les patients modérément hypovolémiques (Composition pour 100 mL : K⁺ = 200 mg, Na⁺ = 400 mg, Glucose = 5 g),
  • G10% à 125 mL chez les patients euvolémiques.
• Un nombre non négligeable de patients ne sont pas sous insuline lorsqu’ils présentent une acidocétose euglycémique. Toutefois, pour traiter l’acidocétose, une infusion d’insuline est nécessaire jusqu’à diminution de la cétonémie sous 0,6 mmol/L.
  • Infusion de Novorapid à 0,05 UI/kg/h sans bolus initial,
  • Injection précoce d’une insuline ultralente glarine à la dose de 0,25 UI/kg/24h.
• Suspension de la gliflozine jusqu’à la résolution de l’acidocétose.

 

RECOMMANDATIONS POUR LA PRATIQUE

1. Arrêt de la gliflozine 3 jours avant les chirurgies majeures et bariatrique avec nécessité d’un relais par insuline dès la prise en charge anesthésique.
2. Repousser une chirurgie non-urgente si la gliflozine n’a pas été stoppée et surtout si la cétonémie capillaire est supérieure à 0,6 mmol/L et/ou l’HbA1c est supérieure à 9%, ces 2 critères indiquant une insulinopénie et un risque augmenté d’acidocétose.
3. Vérifier de manière régulière la glycémie mais surtout la cétonémie capillaire dans la période périopératoire des patients sous gliflozine surtout si l’état du patient est instable, à jeun, ou avec un apport de glucides limité.
4. Mesurer la cétonémie capillaire face à une acidose métabolique à trou anionique augmenté inexpliquée dans la période périopératoire des patients sous gliflozine.
5. Effectuer des gaz du sang veineux à la recherche d’une acidose métabolique à trou anionique augmenté devant une cétonémie capillaire augmentée.
6. Les gliflozines ne devrait être reprises qu’une fois l’état catabolique postopératoire résolu et le régime alimentaire du patient lui permettant de combler les besoins en glucides (généralement 3 à 5 jours après la chirurgie).
7. Initier le traitement de l’acidocétose rapidement une fois le diagnostic posé.

 

BIBLIOGRAPHIE

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• DeFronzo et al. Nature Reviews Nephrology 13.1 (2017): 11 ;
• HAS « Traitement médicamenteux du diabète de type 2 : évaluation des gliflozines par la HAS » mise au point mise en ligne le 18 décembre 2019 disponible sur has-sante.fr
• https://emcrit.org/ibcc/dka/#fluid_administration
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• R M. Goldenberg et al. SGLT2 inhibitor-associated diabetic ketoacidosis : clinical review and recommendation for prevention and diagnosis. Clinical Therapeutics/Volume 38, Number 12, 2016
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